Czy badanie morfologii krwi może pomóc w doborze terapii POChP?
Summmary
Choosing an effective treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease is adifficult, elaborate process. Inhaled corticosteroids (ICS) are aparticularly challenging group of medications used in this ailment, due to their severe side effects and questionable efficacy in some subsets of patients. It has been proven that applying this therapy to patients of "frequent exacerbator" phenotype leads to asignificant improvement of lung function and reduction in exacerbations, but identifying those “responders” is not always possible based solely on the clinical history.
Several clinical trials were conducted in search of agood biomarker, able to identify patients in whom inhaled corticosteroids would have afavorable risk-benefit ratio. Anumber of such indicators were proposed, but most of them have very limited usefulness, due to being technically challenging or requiring procedures which are not routinely performed in aclinical setting.
Recently, two studies addressed eosinophilia as apotential biomarker of positive response to treatment with ICS, proving acorrelation between high blood eosinophil count and high exacerbation rates in patients with moderate to severe COPD. Moreover, the post-hoc analyses showed that exacerbation rates increase progressively with blood eosinophil counts in patients who are treated with long-term beta-agonists alone, while they remain relatively stable in those receiving inhaled corticosteroids.
While the concept is still fresh and requires further investigation, the trials discussed in this article present high blood eosinophil count as avalid biomarker of inhaled corticosteroid response, which could prove useful in stratifying patients with COPD for different treatment approaches and avoiding the over-prescription of ICS.
Keywords: COPD, complete blood count, eosinophilia, glucocorticosteroids, exacerbations.
Słowa kluczowe:POChP, badanie morfologii krwi, eozynofilia, glikokortykosteroidy, zaostrzenia.
Według najnowszych danych Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest trzecią wiodącą przyczyną chorobowości iumieralności na świecie, która odpowiada za 5,6%zgonów oraz wiąże się zistotnym, rosnącym zroku na rok obciążeniem socjoekonomicznym. Szacuje się, że brzemię to będzie wnajbliższych dekadach rosnąć, wraz zpodwyższeniem średniej długości życia oraz narażeniem na szkodliwe dla nabłonka dróg oddechowych substancje, szczególnie dym tytoniowy(1).
Skuteczna farmakoterapia, połączona zograniczeniem narażenia na czynniki ryzyka, pozwala wznacznym stopniu złagodzić objawy POChP, zmniejszyć częstość zaostrzeń oraz poprawić sprawność itolerancję wysiłku pacjenta. Jednak odpowiedni dobór leczenia, aszczególnie decyzja owłączeniu wziewnej steroidoterapii, stanowi poważne wyzwanie dla lekarza-klinicysty. Czy jeden znajbardziej podstawowych testów laboratoryjnych, jakim jest morfologia krwi, może okazać się przydatny wtak trudnym, wysoce specjalistycznym procesie? Wponiższym artykule przedstawiamy przegląd najnowszych prac badawczych, według których wynik tego badania może być istotnym, anawet kluczowym czynnikiem wdoborze skutecznego leczenia POChP.
Strategie leczenia
Według wytycznych Światowej Inicjatywy Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (Global Initiative for ChronicObstructiveLungDisease, GOLD), terapia POChP powinna być zawsze spersonalizowana idobrana indywidualnie do każdego chorego. Do głównych kryteriów branych pod uwagę przy wyborze strategii terapeutycznej należą: nasilenie objawów, ryzyko zaostrzeń oraz ocena chorób współistniejących(2). Wcelu uproszczenia postępowania eksperci GOLD podzielili fenotypy choroby na 4kategorie oznaczane literami A–D, określając dla każdej znich zalecane strategie postępowania, wtym leczenia farmakologicznego (rycina1).
Leczenie pierwszego wyboru wPOChP stanowią leki rozkurczające oskrzela oraz leki przeciwcholinergiczne, których stosowanie – zamiennie lub wpreparatach skojarzonych – dopuszcza się we wszystkich grupach chorych(3).
Trzecią najważniejszą grupą leków są glikokortykosteroidy wziewne (wGKS), które stanowią złoty standard leczenia astmy, jednak ich rola wterapii POChP wciąż wzbudza pewne kontrowersje. Ze względu na efekty uboczne wpostaci kandydozy jamy ustnej, chrypki, aprzede wszystkim zwiększonego ryzyka zapaleń płuc, stosowanie tych leków zaleca się wyłącznie uchorych zgrup Ci Dwedług GOLD, czyli pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem zaostrzeń(4–6).
Skuteczność wGKS wleczeniu POChP
W większości przeprowadzonych badań nad skutecznością wziewnej steroidoterapii upacjentów leczonych długo działającymi β-mimetykami (long actingβ-agonist, LABA) wpołączeniu zwGKS zauważono zmniejszenie ryzyka zaostrzeń wporównaniu zchorymi otrzymującymi LABA wmonoterapii. Nie brakuje jednak prac badawczych, wktórych nie odnotowano istotnej różnicy przemawiającej na korzyść wGKS. Rozbieżność ta wynika prawdopodobnie zniewłaściwego doboru pacjentów, uktórych stosujemy steroidoterapię. Wbadaniach, wktórych rekrutowano pacjentów obardziej stabilnym przebiegu choroby, obarczonym mniejszym ryzykiem zaostrzenia, steroidy okazywały się mało efektywne, anawet całkowicie nieskuteczne. Pokazuje to jak istotne, azarazem trudne może być rozpoznanie chorych na POChP, uktórych korzyść zwłączenia tego rodzaju terapii przewyższa skutki uboczne znią związane (tzw. responders)(7–9).
Nadużywanie wGKS uchorych na POChP
W identyfikacji pacjentów należących do fenotypu owysokim ryzyku zaostrzeń (grupy Ci Dwedług GOLD) najważniejszą rolę odgrywa dobrze zebrany wywiad iprowadzona dokumentacja medyczna, apodstawowymi kryteriami zaliczającymi chorego do tej grupy są minimum dwa zaostrzenia lub jedna hospitalizacja wciągu roku. Znajnowszych danych epidemiologicznych wynika, że wEuropie nawet 70%chorych na POChP otrzymuje wysokie dawki wGKS, pomimo że mniej niż połowa znich spełnia wymienione wyżej kryteria. Przyczyn tak częstego nadużywania wGKS można doszukiwać się wbłędnym postrzeganiu podobieństwa pomiędzy POChP iastmą, oraz ograniczonej wiedzy na temat zależności nasilenia skutków ubocznych tych leków od dawki. Walcząc ze steroidofobią, często podkreślamy, jak mało istotne są efekty niepożądane wGKS wastmie. Jednak wPOChP preparaty te stosowane są wznacznie wyższych dawkach, które nie są obojętne dla organizmu iniosą ze sobą istotnie wyższe ryzyko wystąpienia objawów ubocznych(10–12).
Jak zidentyfikować pacjenta, który powinienprzyjmować wGKS?
Wspomniane wyżej niekorzystne dane epidemiologiczne stały się bodźcem do rozwoju badań nad obiektywnym biomarkerem fenotypu oczęstych zaostrzeniach, pozwalającego na selekcję chorych, uktórych wGKS przyniosłyby istotną korzyść. Wytypowanie skutecznego wskaźnika dobrej odpowiedzi na ten rodzaj leczenia pozwoliłoby na zwiększenie skuteczności terapii, zmniejszenie obciążenia skutkami ubocznymi upacjentów zgrup niskiego ryzyka zaostrzeń oraz redukcję kosztów leczenia(13–18).
Jak dotąd jednym znajbardziej obiecujących biomarkerów takiej odpowiedzi jest wysoka eozynofilia wplwocinie, będąca skutkiem nasilonego zapalenia eozynofilowegowoskrzelach. Liczne badania potwierdziły, że podwyższone miano eozynofilii windukowanej plwocinie wiąże się zczęstszymi zaostrzeniami, atakże istotną poprawą po włączeniu wGKS. Udowodniono również, że normalizacja liczby granulocytów kwasochłonnych wwyniku zastosowanej steroidoterapii koreluje ze zmniejszoną częstością zaostrzeń. Skuteczność eozynofilii plwociny jako markera decydującego owdrożeniu leczenia przeciwzapalnego potwierdzono wrandomizowanym badaniu klinicznym, wktórym porównano efekty standardowej, opartej na obowiązujących wytycznych terapii POChP, zwynikami protokołu, wktórym wGKS włączano imodyfikowano na podstawie liczby granulocytów kwasochłonnych wplwocinie(19–23).
Eozynofilia wplwocinie wydaje się skutecznym markerem do wyboru terapii wPOChP, jednak jej zastosowanie ograniczają aspekty praktyczne. Zyskanie indukowanej plwociny jest technicznie wymagające, czasochłonne inie zawsze skuteczne, dlatego badanie to trudno wprowadzić do codziennej praktyki wwarunkach podstawowej opieki zdrowotnej czy przychodni specjalistycznej(24,25).
Morfologia zrozmazem jako skuteczny biomarker odpowiedzi na steroidoterapię
Prowadząc dalsze poszukiwania użytecznego predyktora skuteczności steroidoterapii, Pascoe iwsp. zwrócili uwagę na udowodnioną korelację pomiędzy liczbą eozynofili wplwocinie iwe krwi obwodowej ipostanowili sprawdzić, czy podstawowe badanie morfologii krwi zrozmazem może stanowić dobrą alternatywę dla badania indukowanej plwociny(26). Przeanalizowali wtym celu dane zdwóch prób klinicznych porównujących pod kątem redukcji zaostrzeń skuteczność kombinacji wilanterolu zflutikazonem oraz monoterapiiwilanterolem. Łącznie analizą objęto 3177pacjentów zumiarkowaną lub ciężką POChP potwierdzoną wspirometrii. Zauważono, że wdrożenie terapii skojarzonej skutkuje zauważalną redukcją zaostrzeń upacjentów zwysoką wyjściową eozynofilią krwi obwodowej, przy statystycznie nieistotnej poprawie uchorych zniskim mianem eozynofilii (redukcja zaostrzeń upacjentów zmianem eozynofilii≥2%vs2%odpowiednio 29%i10%względem chorych przyjmujących tylko LABA). Podobne wyniki otrzymano, dzieląc pacjentów według bezwzględnej liczby granulocytów kwasochłonnych wrozmazie, przyjmując za punkt odcięcia 150komórek/µl.
Temat eozynofilii wPOChP podjęto również wpublikacji Siddiqui iwsp., wktórej autorzy przeanalizowali dane zbadania FORWARD(27). Porównywano wnim skuteczność terapii łączącej beklametazon zformoterolem wporównaniu zsamym formoterolem u1184pacjentów zciężką POChP. Wprzeciwieństwie do pracy Pascoe iwsp., badacze podzielili pacjentów na kwartyle według bezwzględnej liczby eozynofilów na mikrolitr krwi obwodowej, anie ich odsetka procentowego. Pomimo innej metodologii, tu również analiza statystyczna wykazała istotnie lepszą skuteczność leczenia wGKS upacjentów owyższej eozynofilii krwi. Wnajwyższym kwartylu, do którego należeli chorzy oliczbie eozynofilów przekraczającej279,8komórek/µl, dodatek wGKS wiązał się z46%obniżeniem wskaźnika zaostrzeń wstosunku do monoterapii długo działającym β-mimetykiem. Wtrzecim kwartylu(181,6–279,8eozynofilów/µl) redukcja wynosiła28%, zaś wdwóch najniższych kwartylach różnice nie były istotne statystycznie.
W kolejnej pracy Wędzicha iwsp. skonfrontowali ze sobą skuteczność dwóch kombinacji leków wziewnych: wGKS zLABA oraz długo działającego leku przeciwcholinergicznego (long-actingmuscarinic receptor antagonist, LAMA) zLABA(28). Wtym przypadku autorzy również podzielili pacjentów według bezwzględnej liczby eozynofilów we krwi, przyjmując za punkt odcięcia stężenie 300komórek/µl. Zaobserwowano, że pacjenci uktórych miano eozynofilii przekraczało tę wartość lepiej reagowali na leczenie kombinacją wGKS + LAMA, co przekładało się na 42%redukcję zaostrzeń względem kombinacji LAMA+LABA. Co ciekawe, upozostałych pacjentów zauważono odwrotną tendencję: pacjenci omianie granulocytów kwasochłonnych poniżej 300/µl, otrzymujący terapię LAMA+LABA doświadczali o45%mniej zaostrzeń niż leczeni steroidami.
W jednym znajnowszych badań Vedel-Krogh iwsp. poddali ocenie dane z3,3-letniej obserwacji 7225chorych na POChP, oceniając częstość zaostrzeń(29). Woddzielnych analizach autorzy podzielili pacjentów zarówno względem procentowych odsetków eozynofilii, jak iwartości bezwzględnych wrozmazie. Okazało się, że ustalenie punktu odcięcia na poziomie 340komórek/µl skuteczniej różnicowało populację na chorych oczęstych irzadkich zaostrzeniach, niż podział według wartości procentowych, przyjmując2%za górną granicę.
Dobra odpowiedź na steroidoterapię nie jest jedyną cechą, którą autorzy wymienionych publikacji zauważyli upacjentów zdużą liczbą granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej. We wspomnianych badaniach stwierdzono również, że uchorych leczonych samym β-mimetykiem większa częstość zaostrzeń istotnie korelowała ze wzrostem eozynofilii, zaś uchorych leczonych kombinacją LABA/wGKS ryzyko utrzymywało się na podobnym poziomie niezależnie od jej miana.
Omawiając powyższe publikacje należy również zwrócić uwagę na fakt, że zastosowanie wGKS wiązało się wnich również zanalogicznym do redukcji zaostrzeń efektem dotyczącym poprawy czynności płuc. Upacjentów zwysokim mianem granulocytów kwasochłonnych obserwowano istotnie lepszą poprawę FEV1 wporównaniu zchorymi, uktórych eozynofilia utrzymywała się na poziomie poniżej2%.
Powyższe zależności dają dość jasne wytłumaczenie zaskakujących rozbieżności, jakie obserwowano wbadaniach nad skutecznością wGKS wleczeniu POChP. Można spodziewać się, że wpracach klinicznych, wktórych leki te okazywały się mało efektywne, większość stanowili pacjenci oniskim mianie eozynofilii, wprzeciwieństwie do publikacji prezentujących znaczną poprawę, gdzie można domniemywać dominację chorych onasilonym zapaleniu eozynofilowym.
Kolejnym ważnym spostrzeżeniem, szczególnie wkontekście wykorzystania morfologii do stratyfikacji leczenia uchorych na POChP, jest brak istotnej zmienności miana eozynofilów krwi obwodowej upacjentów wtrakcie leczenia. Wpracy Pascoe iwsp. 73%pacjentów owyjściowej eozynofilii2%pozostało wtej grupie po roku leczenia. Może to sugerować, że miano granulocytów kwasochłonnych krwi obwodowej może być bardziej stabilne, wporównaniu zich liczbą wplwocinie, która spada wtrakcie leczenia przeciwzapalnego, jednak potwierdzenie tej zależności wymaga kolejnych badań idłuższej obserwacji.
Idea zastosowania miana eozynofilii we krwi obwodowej do stratyfikacji leczenia chorych na POChP jest relatywnie nowa iwymaga jeszcze wiele pracy, aby potwierdzić jej skuteczność wwarunkach klinicznych. Bezwzględnie potrzebne są dalsze badania, aby ocenić długofalową skuteczność terapii dobranej na podstawie morfologii, atakże określić punkty odcięcia dla bezwzględnej liczby granulocytów kwasochłonnych lub ich odsetka procentowego. Należy jednak podkreślić, że obecnie dostępne dowody pozwalają na zastosowanie oceny tych wartości wprocesie decyzyjnym przy włączaniu lub odstawianiu wziewnej steroidoterapii uchorych cierpiących na POChP.
Eozynofilia jako predyktor częstych zaostrzeńw astmie
Jak wynika znajnowszych danych, rutynowe badanie morfologii krwi może być również pomocne wmonitorowaniu pacjentów zastmą oskrzelową. Na początku 2016r. Price iwsp. opublikowali wyniki badania, którego celem była identyfikacja chorych ozwiększonym ryzyku zaostrzeń przy użyciu podstawowych, łatwo dostępnych danych klinicznych ilaboratoryjnych(30). Przenalizowali wtym celu dane demograficzne, historie medyczne oraz wyniki rutynowych badań 135tys. pacjentów, znajdując ponad 20zmiennych wpływających istotnie na prawdopodobieństwo wystąpienia upacjenta dwóch lub więcej zaostrzeń wciągu roku od ewaluacji.
Najsilniejszym predyktorem zaostrzeń – oprócz częstych zaostrzeń wwywiadzie – okazała się eozynofilia krwi obwodowej na poziomie powyżej 400komórek/µl. Autorzy uznali to odkrycie za jeden znajważniejszych wniosków zbadania, rekomendując rutynową ocenę morfologii krwi obwodowej upacjentów zastmą wcelu identyfikacji fenotypu oczęstych zaostrzeniach iewentualnej modyfikacji strategii terapeutycznych. Warto jednak zauważyć, że wprzypadku tych pacjentów podwyższona eozynofilia nie powinna mieć wpływu na decyzję owłączeniu wGKS, które stanowią podstawę leczenia tej choroby, ale może być wskazaniem do intensyfikacji steroidoterapii, dołączenia leków zinnej grupy lub rozważenia innych metod, np. terapii biologicznej anty-IgE.
Morfologia wcodziennej praktyce leczenia POChP
Dobór odpowiedniej terapii wPOChP stanowi poważne wyzwanie iwymaga indywidualnego podejścia do każdego pacjenta. Wpokaźnym arsenale leków dostępnych obecnie na rynku wGKS budzą najwięcej wątpliwości ikontrowersji, głównie ze względu na liczne objawy uboczne ipotwierdzoną skuteczność jedynie wokreślonej grupie chorych. Dane sugerujące ich nagminne nadużywanie (a więc izbyt częste przepisywanie przez specjalistów!) pokazują, że obraz kliniczny nie zawsze pozwala nam skutecznie przewidzieć odpowiedź na tę terapię iocenić jej potencjalną skuteczność. Dlatego też poszukiwania jasnych biomarkerów fenotypu pacjenta, uktórego wGKS przyniesie wymierne korzyści, są tak istotne zpunktu widzenia lekarza-klinicysty.
Eozynofilia krwi obwodowej jest jednym zkilku dobrze udokumentowanych czynników ryzyka częstych zaostrzeń, zarówno wastmie, jak iwPOChP. Jest jednak jedynym rutynowo stosowanym, tanim iłatwym winterpretacji biomarkerem, pozwalającym przewidzieć odpowiedź na leczenie wGKS. Zastosowanie morfologii zrozmazem wcodziennej praktyce może więc pozwolić na istotną poprawę skuteczności wstosowaniu tych leków, minimalizację skutków ubocznych steroidoterapii, aw rezultacie poprawę kontroli choroby. Interpretacja eozynofilii jako biomarkera wPOChP jest wciąż świeżym pomysłem iwymaga dodatkowych badań, jednak obecnie dostępne dane uzasadniają zastosowanie miana eozynofilii we krwi obwodowej (powyżej 300komórek/µl) jako wskazania do włączenia wGKS do terapii POChP