Update on the Proposal for Creating a Guideline for Cancer Registration of the Gastrointestinal Tumors (I-2)

Eun Sun Jung, 1 Yun Kyung Kang,1 Mee-Yon Cho,1,2 Joon Mee Kim,1,2 Won Ae Lee,1 Hee Eun Lee,1 Sunhoo Park, 1 Jin Hee Sohn, 1,2 So-Young Jin1

1The Gastrointestinal Pathology Study Group and 2the Cancer Registration Committee of the Korean Society of Pathologists

Corresponding author: So-Young Jin

140-743 Department of Pathology, Soonchunhyang University Seoul Hospital, 657-58 Hannam-dong, Tongsan-gu, Seoul

Tel: 02-709-9424

Fax: 02-790-5820

E-mail:

Acknowledgement: This study was partially supported by 2011 Korea Health Promotion Funding Program.

Abstract

Background: Cancer registries play a fundamental role in cancer control and multicenter collaborative research. Recently, the need for a reassessment of the cancer registry criteria has arisen due to the new 2010 WHO classification. A new coding guideline for cancer is necessary for improving the quality of cancer registries as well as for preventing the conflict that arises while seeking medical insurance compensation. Methods and Results: With funding from the Management Center for Health Promotion, 35 members of the Gastrointestinal Pathology Study Group and the Cancer Registration Committee of the Korean Society of Pathologists participated in the 2nd workshop for gastrointestinal tumor registration. The topics of gastric epithelial tumor, intramucosal carcinoma of the colon, neuroendocrine tumor, gastrointestinal stromal tumor and appendiceal mucinous tumor were discussed to create a new guideline. A survey was conducted by the members of the Korean Society of Pathologists to obtain consensus for the guideline proposed in the workshop, and 208 members completed the questionnaire. Conclusion: Although there are some issues that need to be discussed further, such as coding for non-gastric tumors of the gastrointestinal tract and some types of neuroendocrine tumors, the members agreed upon most parts of the proposed guideline. Therefore, we suggest using the ICD-O-3 coding guideline for gastrointestinal tumors.

Key Words: Cancer registries; International classification of diseases; Gastrointestinal neoplasm

서론

국가 암등록 사업은 암과 관련된 발생 빈도를 파악하고, 정책을 기획하는데 가장 기초가 되는 중요한 사업이다. 이러한 필요성에 의해 1980년부터 국립의료원을 본부로 암등록 사업이 시작되었으며, 암등록과 관련하여 종양의 행태코드를 부여하는데 있어 병리의사의 판단은 매우 중요하며 결정적이라는 인식에 따라 2007년에 대한병리학회 소화기연구회의 주도로 소화기계 암(위상피종양, 대장의 점막암종, 신경내분비종양(카르시노이드종), 위장관 기질종양 및 맹장의 점액 종양)에 대한 연구를 진행하였으며, 연구의 결과로 병리의사를 위한 소화기계 암등록에 대한 제안(I)을 2008년에 대한병리학회지에 발표하여 종양의 행태코드에 관한 병리의사의 암등록 업무의 기준이 되었으며 병리의사간의 표준화된 지침 권고안을 제시하여 국가 암등록 자료의 질적 향상을 도모하였다.1

최근 2010년도를 기점으로 소화기계 암의 WHO 분류2 및 AJCC cancer staging3 분류가 새롭게 개정되어 발표됨으로써 기존의 암등록 지침서와 이견이 있는 부분이 발생하여 암등록 업무에 혼선을 초래할 가능성이 있으며, 우리나라 실정에 맞는 암등록 기준을 재정비할 필요성이 발생하였다. 이에 따라 대한병리학회 소화기병리연구회를 중심으로 병리학회 내의 전문가들의 의견을 취합하여 소화기계 암에 대한 표준화된 행태코드 부여 지침 권고안을 새롭게 제안하는 것이 필요하였다. 이에 건강증진기금 사업의 일부를 지원받아 대한병리학회 암등록 위원회가 주최가 되고 소화기병리연구회가 참여하여 소화기계 암에 대한 개정된 표준화 지침 권고안을 마련, 제안하기로 하였다. 대한병리학회 소화기병리연구회의 주관으로 “병리의사를 위한 소화기계 암등록 지침서 제 2판 제작”이란 주제로 워크숍을 시행하고 여기서 논의된 사항에 대해 전체 학회 회원들을 대상으로 설문조사를 시행하여 의견을 모으기로 하였다.

본 보고서는 워크숍의 토의 내용 및 결과와 전체 학회 회원들을 대상으로 시행한 설문조사 결과를 분석한 후 문제가 되었던 사항들에 대해 종합적인 권고안을 제안하는 방식으로 기술하고자 한다.

Materials and Methods

종양의 행태코드 분류는 국제질병분류코드(ICD-O3)4 에 따랐으며, 5자리로 구성된 수중에서 사선 5째 자리 수에 해당하는 숫자가 그 행동양식을 표현하는 행태코드(biologic code of behavior)로서 Table 1에 제시하였다.

암등록 지침서 제 2판 제작을 위한 워크숍에는 총 35명의 소화기병리연구회 회원 및 암등록 위원이 참석을 하였으며, 행태 코드 부여에 이견이 있는 질환들 중 위상피종양, 대장의 점막내암종, 신경내분비종양, 위장관기질종양, 맹장의 점액종양 등 5개의 주제에 대하여 최신 경향과 제언에 대한 강의를 들은 후, 조를 나누어 주제별로 분임 토의를 하고 그 결과에 대해 다시 전체토의를 거쳐 연구회의 제안을 도출하고자 하였다. 토의 과정에서 새로운 2010년 WHO 분류와 우리나라 분류의 차이점에 대해 중점적으로 논의하였으며, 소화기병리연구회의 대표적인 통일된 견해를 모으고자 하였다. 이 워크숍을 토대로 각 소화기암의 행태코드를 정리하고 요약하여 설문을 제작하였고, 2011년 대한병리학회 가을학술대회에서 병리학회 전체 회원들에게 설문을 실시하여 총 208명 회원의 의견을 취합하였다.

Results and Discussion

종양의 행태코드 부여에 이견이 있는 소화기계 암에 대한 제안

위샘종과 위샘암종의 용어 및 행태코드

Coding and terminology of gastric adenoma and adenocarcinoma

위장의 상피종양의 경우 2008년 소화기병리연구회에서 제안한 행태코드에 따르면 저등급 샘종은 /0, 고등급 샘종은 /2, 상피내암은 /2, 점막내암 및 침윤암은 /3 로 분류하였으며 이 분류는 2010년 새로운WHO 분류와 일치한다. 따라서 제 2판에서도 원칙적인 수정 사항은 없으며, 2008년 소화기병리연구회 제안을 따르는 것으로 일치하였다. 각 등급의 현미경적 진단 기준은 대한병리학회 소화기병리연구회에서 제시한 바 있는 진단기준을 사용하는 것을 원칙으로 하며5,6, 진단 일치율을 높이기 위해서 연구회를 중심으로 홍보 및 교육이 필요할 것으로 논의되었다. 행태코드 외에 대표진단명을 통일하는 방향으로 하고, 권장하지 않는 진단명 또는 표현을 정하여 진단양식 및 진단명의 다양성으로 인해 임상의사들에게 줄 수 있는 혼란을 줄이고자 하였다. 저등급-고등급 샘종(low- to high-grade adenoma)이라는 진단은 권장하지 않지만 사용시 /0로 분류하며, 상피내암 또는 비침습성 선내암(noninvasive intraglandular carcinoma)인 경우는 대표진단명으로 고등급 샘종/이형성(high-grade adenoma/dysplasia)으로 표기하는 것을 권장하고 이 경우 추가적으로 병리소견은 별도로 기술하는 것을 권장하였다. 위장의 상피종양의 경우는 워크숍 참가자들이 모두 일치된 의견을 주었으며, 제1판 지침서와 분류 기준이 일치하였으므로 설문을 실시하지 않았다.

대장의 샘종(adenoma)/상피내종양(intraepithelial carcinoma), 점막내암종(intramucosal carcinoma), 침윤성암종(invasive carcinoma)

대장 상피종양(epithelial tumor)의 경우2008년 소화기병리연구회에서 제안한 기준에 따르면 저등급 샘종/이형성은 /0, 고등급 샘종/이형성은 /2, 상피내종양과 점막내암종의 경우 /2, 점막하 이상 침윤암은 /3의 코드로 분류하고 있으며, 이는 2010년 새로운 WHO 분류와도 일치하고 있어 제 2 판에서도 수정사항 없이 2008년에 제안한 행태코드를 수용하였다. 점막내암종의 경우에 2008년 제안에서 행태코드를 /2로 하였으나, 그간 병리의사와 임상의사들 간에 상이한 의견들이 있어 왔다7. 대장의 경우 저등급, 고등급, 상피내암종 및 점막내암종의 조직학적 진단적 기준을 결정하기 위한 다기관 연구와 진단적 협의가 아직 수행된 바 없어 시급한 실정이며 일시적으로 2006년 대한병리학회지에 제시되어 있는 기준을 따르는 것을 권장한다8. 위장 상피종양과 마찬가지로 행태코드 외에 대표진단명을 통일하는 방향으로 하고, 권장하지 않는 진단명 또는 표현을 정하여 진단양식 및 진단명의 다양성으로 인해 임상의사들에게 줄 수 있는 혼란을 줄이고자 하였다. 저등급-고등급의 샘종(Tubular adenoma with low to high-grade dysplasia)은 진단명으로 적절하지 않는 것으로 토의되었는데, 이 경우는 저등급 관샘종(Tubular adenoma with low-grade dysplasia)으로 표기하도록 권장하며 /0 으로 분류하도록 토의되었다. 고등급 이형성인 경우는 엄격한 기준을 적용하여 진단하는 것이 바람직하며, 전체 샘종의 5% 정도가 고등급 이형성으로 진단되는 것이 적정한 것으로 제시된 바 있어 이를 고려하도록 논의하였다. 전통의 톱니모양 샘종(Traditional serrated adenoma) 의 경우 이형성 정도에 따라 행태코드를 달리 적용할 수 있다. 국소적인 고등급 관샘종(Tubular adenoma with high grade dysplasia, focal) 이라는 진단표현은 대표진단으로 사용하는 것은 적절치 않으며 필요한 경우 별도로 기술하는 것을 권장한다. 다발성 상피내암을 동반한 융모샘종(Villous adenoma with high-grade dysplasia and multiple areas of adenocarcinoma in situ) 는 고등급 융모샘종(Villous adenoma with high-grade dysplasia)또는 상피내암(intraepithelial carcinoma)로 표기할 것을 권장하며, 제자리 샘암(Adenocarcinoma in situ)은 진단명보다는 별도로 기술하는 것을 권장한다. 점막실질에 국한된 중등 분화도의 샘암(Moderately differentiated adenocarcinoma confined to the lamina propria) 인 경우는 점막암(Intramucosal carcinoma)이라는 대표진단을 사용하도록 권장하였다. WHO 2010 분류에서는 점막암종(intramucosal carcinoma)과 고등급 이형성(high grade dysplasia)이 동일한 진단명으로 사용할 수 있다고 명시되어 있다.

대장/직장의 상피종양의 행태코드 분류에 대한 설문에서는 저등급 선종인 경우 /0 으로 고등급 선종인 경우 /2로 분류하는 것에 각각 98.6%가 동의하였으며, 상피내암인 경우는 99.5%에서, 점막내암인 경우에는 93.8% 에서 /2로 분류하는 것에 동의하였다(Table 2).

위장관 신경내분비종양

2008년 지침서에서 위장관 신경내분비종양(NET)의 암등록의 원칙은 충수돌기와 직장을 제외한 모든 위장관 NET는 /3으로 분류하였고, 충수돌기 및 직장에서 우연히 발견된1cm 미만의 고분화(Well differentiated) NET 인 경우 혈관 및 주위조직 침윤과 전이가 없을 때 /1로 그 이외의 NET는 /3으로 분류하였다. 그러나 종양의 행동 양상이 종양의 발생 부위 및 분화 정도에 따라 다르게 나타난다는 인식에 따라 새로운 2010년 WHO분류에서는 NET를 발생 장기에 따라 세분화하고, L cell type과 Tubular carcinoid를 제외하고는 모두 악성 행태(/3)를 보이는 종양으로 분류하고 있다 (Table 3). 또한 기존의 2000년 WHO 분류가 조직학적 형태에 따른 분화도 등급(Grading)과 종양의 병기(Staging)에 따른 분류가 혼합되어 있는 체계로 복잡하고 혼동을 주는 경향이 있었는데, 이에 새로운 2010년 WHO 분류에서는 종양의 병기(staging)를 배제하고European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)에서 제안한 종양의 등급체Grading system)에 따라 분류하는 것을 채택하였다. 이 Grading system은 종양의 유사분열 수와 Ki67 index에 따라 3등급( G1, G2, G3)으로 분류하며, 유사분열은 증식이 가장 활발한 곳에서 최소한 50개의 고배율 시야를 관찰하고, Ki67 은 MIB1 antibody를 사용하여 500-2000개의 세포를 관찰하여 측정하는 것을 기준으로 하고 있다(Table 4)9. 이번 워크숍 토의에서는 기본적으로 2010년 WHO 분류에 따르는 것을 합의하였으나, 2010년 WHO 분류에서 명확하게 제시하지 않은 부분에 대해서는 소화기병리연구회에서 추가로 상세 분류를 제안하는 것이 필요할 것으로 논의되었다. 아울러서 기존에 카르시노이드종(carcinoid tumor)로 명명 되었던 위장관 및 간담췌장의 신경내분비종양은 카르시노이드종 보다는 고분화 신경내분비종으로 명명하는 것을 권장하였다.

위장의 신경내분비종은(NET)은 대부분 well differentiated nonfunctioning enterochromaffin like(ECL) cell NET이며, 이것은 3가지 타입으로 분류되는데 1) type I은 autoimmune chronic atrophic gastritis(A-CAG) 와 연관되어 발생한 경우, 2) type II는 multiple endocrine neoplasia type I(MEN1) 과 Zollinger-Ellison syndrome(ZES)와 연관되어 발생한 경우, 3) type III는 sporadic 하게 발생한 경우이다. ECL cell NET는 hypergastrinemic condition(type I and II)에서 hyperplasia-dyslasia-neoplasia의 순서로 발생한다고 알려져 있다. 결절이 0.5mm 를 초과하고 0.5cm 미만이면서 점막하 침윤이 있는 경우를 microcarcinoid로, 0.5cm 이상인 경우는 carcinoid 로 분류한다. ECL cell NET 인 경우 대부분이 low grade malignancy의 행동 양상을 보이며 예후가 매우 좋은데, 특히 종양이 점막과 점막하에 국한되어 있고, 크기가 <1cm이면서 혈관침윤과 내분비 증상이 없을 경우, CAG와 MEN 1-ZES의 배경이 있는 경우 예후가 좋은 것으로 보고되고 있다10.

2008년 지침서에서는 위장의 신경내분비종양을 크기나 유형에 상관없이 모두 악성행태 /3 를 보이는 종양으로 분류하였고, 2010년 WHO 분류에서도 위장의 모든 신경내분비종양을 행태코드 /3으로 분류하고 있다. 그러나 위장의 신경내분비종의 대부분을 차지하는 ECL cell NET (특히 type I 과 type II)인 경우 예후가 매우 좋은 것으로 보고되고 있어서10 이 경우도 모두 /3으로 분류해야 하는가에 대한 논란이 있었다. 실제로 2010년 WHO 분류에서 ECL cell NET 를 low grade malignancy를 보이는 종양으로 소개하고 있으나 이에 대한 분류가 구체적으로 제시되어 있지는 않다. 행태 코드 /1은 의미적으로 Uncertain whether benign or malignant (Borderline malignancy, Low malignant potential, Uncertain malignant potential)의 내용을 포함하는 분류로, low grade malignancy 의 행동 양상을 보이는 경우, 즉 조직유형이 1등급이면서 가스트린과다혈증 (hypergastrinemia)을 동반한 Type I & II ECL cell NET인 경우에는 /1으로 분류하는 것이 합당한 것으로 토의되었다. 따라서 본 워크숍 토의에서는 조직유형이 1등급인 Type I & II ECL cell NET, 즉 가스트린과다혈증 (hypergastrinemia)을 동반한 NET에서 1cm 미만이면서 혈관 침범이 없는 경우는 /1으로 하며, ECL cell NET라 하더라도 1cm 이상이거나 grade 2인 경우 /3 로 하고 ECL cell NET가 아닌 경우(즉 hypergastrinemia를 동반하지 않은 경우), 또는 Type III NET는 /3로 하는 것을 제안하였다. 그러나 임상적으로 혈청 가스트린 수치를 측정하지 않으면 정확한 코딩이 불가능하며, 이런 경우 부득이하게 /3로 분류할 수 밖에 없으므로 정확한 분류를 위해 임상의사로 하여금 혈청 가스트린 수치를 측정할 것을 권고하는 것을 제안하였다(Table 5).

이에 대한 학회 회원들을 대상으로 한 설문에서는 /1 분류 기준은 94.2%가 동의하였으나 5.2% 의 회원들은 이 경우에도 저등급 악성도/2 혹은 악성행태/3 로 분류해야 한다고 답하였다. 위장의 NET의 경우 정확한 코딩 및 근거 자료 획득을 위하여 국내의 발생 빈도 및 혈청 가스트린 수치, 자가면역성 위염 (autoimmune gastritis) 동반 여부, 발생 부위 등 임상 소견과 병리소견에 대하여 추가 연구가 필요할 것으로 토의되었다(Table 6).

소장의 신경내분비종인 경우 2008년 지침서에 따라 기존에는 크기나 유형에 상관없이 모두 악성행태 /3 를 보이는 종양으로 분류하였으나, 2010년 WHO 분류에서는 L cell type 인 경우 /1으로 그 이외의 것은 /3으로 분류하고 있다. 본 워크숍 토의에서는1 cm 미만이면서 혈관침윤이 없는 L cell type 인 경우는 /1으로, 그 외의 경우 /3로 분류하는 것을 제안하였으며 이 기준은 직장 NET와 동일하다(Table 5).

이에 대한 설문결과는 /1분류는 94.2%, /3분류는 98.6% 에서 동의하였다. 그러나 응답자의 5.3%는 여전히 이전 기준과 동일하게 /3으로 해야 할 것으로 답하였다(Table 6).

충수돌기의 신경내분비종인 경우 2008년 지침서에 따르면 1 cm 미만이면서 1등급의 조직유형을 보이고 혈관침윤이 없는 경우는 /1으로 그 이외의 경우는 /3으로 분류하였으며, 2010년 WHO 분류에서는 L cell type 이면서 1 cm 미만이고 혈관침윤이 없으면 /1으로, 그 외의 경우 /3로 하는 것을 제안하였다(Table 5). 그러나 현재까지 L cell type을 규명할 수 있는 손쉬운 표지자가 없는 상황을 감안하면 실제적으로는 1cm 미만이고 혈관침윤이 없으면 /1으로, 그 외의 경우 /3로 하는 것이 현실적인 분류로 생각된다.

이에 대한 설문결과는 /1분류는 97.6%, /3분류는 97.6% 에서 동의하였다(Table 6).

대장/직장의 신경내분비종인 경우 2008년 지침서에 따르면 1cm 미만이면서 1등급의 조직유형을 보이고 혈관침윤이 없는 경우는 /1으로 그 이외의 경우는 /3으로 분류하였고, 2010년 WHO에서는 L cell type NET를 /1으로 규정하고 있다. 그러나 현재까지 L cell type 을 규명할 수 있는 손쉬운 표지자가 없는 상황이고, 직장에 발생하는 대부분의 NET가 L cell type으로 알려져 있음을 감안하여 본 워크숍 토의에서는 L cell type 이면서 1cm 미만이고 혈관침윤이 없으면 /1으로, 그 외의 경우 /3로 하는 것을 제안하였으며, 이는 1차 지침서(2008년)에서 제안한 바와 같다. L cell type NET라 하더라도 1cm 이상이거나 혈관침윤이 있거나 1등급 조직유형이 아닌 경우 전이의 위험이 증가하므로 /3로 분류하는 것을 제안하였다(Table 5). 혈관침윤의 유무는 기본적으로 H&E 염색을 통해 판독하며, 필요에 따라서는 면역조직화학 염색을 시행할 수 있도록 제안하였다.

설문결과는 /1분류는 97.6%에서, /3분류는 97.6% 에서 동의하였다. 그러나 /1에 해당하는 1cm 미만의 직장NET가 3%에서 림프절로 전이한다는 보고가 있어11 이러한 예를 대상으로 하여 추가 연구가 필요할 것으로 논의 되었는데, 실제로 1cm 미만인 경우 전이한 예가 있으므로 0.5cm을 기준으로 하자는 의견이 있었으며 이에 대한 추가적 연구(전이 빈도 등)가 필요할 것으로 토의되었다.

설문 응답자중 2.4%는 /1으로 제안된 기준의 NET도 /3으로 분류해야 한다고 답하였다(Table 6).

간-담도-췌장의 신경내분비종양

Hepato-biliary-pancreatic neuroendocrine tumors

췌장의 신경내분비종인 경우 2008년 지침서에서는 종양의 크기가 2 cm 미만이면서 혈관이나 주위조직으로의 침윤이 없고, 유사분열이 10개 고배율 시야(HPF)에서 2개 미만인 경우는 /0로, 종양의 크기가 2 cm 이상이거나 유사분열이 10개 고배율 시야당 2-10개, 또는 혈관이나 신경침윤이 있는 췌장에 국한된 종양인 경우에는 불확실한 행태(Uncertain behavior) /1로, 그 이상인 경우 악성 종양 /3으로 분류하였으나 2010년WHO 분류에서는 불확실한 행태를 보이는 종양 분류 (/1)가 없어지고, 크기가 0.5 cm 미만의 비기능성 미세샘종(Nonfunctioning microadenoma) /0를 제외한 모든 신경내분비 종양을 악성으로 분류하였다. 본 워크숍 토의에서도 2010년 HWO 분류에 따르는 것에 일치하였다(Table 5).

설문결과는 /0의 기준인 경우 93.8%에서 동의하였으나, 6.3%에서는 이 경우에도 /1으로 분류해야 할 것으로 답하였다. 이전에 /1과 /2으로 분류되었던 종양인 경우 각각 94.2%, 96.6% 가 /3으로 답하여 높은 일치도를 보였다(Table 6).

간담도계의 신경내분비종인 경우 간에서 발생하는 원발성 NET는 매우 드물며 현재까지 WHO 분류는 없으며, 대개의 경우 전이성 종양인 /6 에 해당한다. 담낭에서 발생하는 NET인 경우2004년 WHO 와 2010년 WHO 분류 사이에 기본적인 행태코드 차이는 없으며 Tubular carcinoid 는 /1으로 그 이외는 모두 /3으로 분류한다. tubular carcinoid 는 L cell 분화를 보이는 세포가 풍부한 기질 내에 관상 구조를 이루면서 주변과 경계가 불명확한 소견을 보이는 경우로 Glucagon 과 Chromogranin B 면역염색에 양성 소견을 보인다12.

위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumor)

Gastrointestinal Stromal Tumor

2001년부터 KIT inhibitor(Imatinib)가 GIST 의 치료에 사용되면서 종양의 진행과 전이 위험도에 따라Imatinib 치료를 받을 환자군을 선별해내는 것이 중요한 이슈가 되었다. 그러나 병리학적 소견 만으로는 임상적인 경과를 예측하기 어려운데13, 이에 따라NIH consensus meeting을 통해 GIST를 유사분열 수와 종양의 크기에 따라 4가지의 risk group으로 분류하였고(Table 7)11, 2008년 지침서에서는 NIH consensus meeting 의 criteria와 Kim 등의 한국 GIST환자를 대상으로 한 연구 자료를14 기준으로 하여 분류기준을 제안하였다(Table 10).

그러나 장기별로 악성의 위험도 기준이 다름에도 불구하고 위장과 십이지장/소장/대장의 장기별 구분 없이 위장관을 모두 한 가지의 분류기준을 적용하여, 문제점 및 제한점이 있었다. 2010년WHO에서는 Miettinen 등이 제시한 기준을 기반으로 분류한NCCN guideline을 따라 위장 및 십이지장/소장/대장의 risk분류기준을 새롭게 제시하고 있는데, 기존의 분류기준과 다소 상이한 부분이 발생하여 혼선을 주고 있다(Table 8,9)15,16. 본 워크숍 토의에서는2010년 WHO에서 NCCN guideline에 따라 제안한 위장 GIST에 대한 행태코드 제안은 합리적이지 않은 것으로 논의되었고, 진단에 risk group을 써줄 때, NCCN guideline을 따를 것인지 NIH consensus meeting 의 criteria를 따를 것인지에 대해서는 추후 논의하기로 하였다. Risk group의 분류기준은 기존의 NIH criteria에 따라 하되, 위장 이외의 소화관에 발생한 GIST인 경우는 기존 /0으로 분류되었던 very low risk group을 /1으로, 기존 /1으로 분류되었던 low risk group을 /3으로 분류하는 것을 제안하였으며(Table 10), 이에 대한 설문 결과에서 각각 92.3%,(/1) 84.1%(/3)가 동의하였다. 그러나 non-gastric GIST의very low risk group인 경우 7.2%가, low risk group인 경우 13.9%에서 기존의 분류(0/, /1)를 따르는 것으로 응답하여, 아직도 논란의 여지가 많이 있는 것으로 나타났다(Table 11). 또한 위장GIST인 경우 설문응답자의 57.2%는 NIH criteria를, 40.9%는 NCCN guideline을 1.9%는 두 가지 기준 모두를 사용한다고 답하였고, 위장 이외의 소화관 GIST인 경우에는 58.7%는 NIH criteria를, 39.4%는 NCCN guideline을 1.9%는 두 가지 기준 모두를 사용한다고 답하여서 실제 병리진단 및 암등록에 상당한 혼선이 있는 것으로 파악되고 있다. 따라서 국내 GIST 질환의 통계 및 예후와 관련된 연구 결과가 필요한 실정이다.

충수돌기의 점액분비성 종양

2008년 소화기병리연구회에서 제안한 분류에 따르면 충수돌기의 점액성 종양은 mucinous cystadenoma는 /0로, Mucinous neoplasm of uncertain malignant potential은 /1, Mucinous neoplasm of low malignant potential (extremely well differentiated mucinous adenocarcinoma)은 /3, Mucinous adenocarcinoma는 /3 등 4가지로 구분하였으나, 2010년 WHO 분류에 따르면 저등급 이형성 (low grade dysplasia)을 보이는 점액성 종양을 Low grade appendiceal mucinous neoplasm (LAMN)으로 진단하고 /1를 부여하고 국소적으로라도 고등급 이형성 (high grade dysplasia)을 보이며 확실한 침윤 (invasive pattern with desmoplastic stroma)이 관찰되는 점액성 종양을 점액성 선암종 (mucinous adenocarcinoma)으로 진단하고 /3을 부여하고 있다2. 이러한 새로운 WHO 분류는 충수돌기의 점액성 종양을 핵의 이형성의 등급에 주안점을 두고 크게 두 가지로 분류하였고 침윤 여부가 애매하여 논란이 되었던 Mucinous neoplasm of uncertain malignant potential을 LANM에 포함시켰다. LAMN은 lamina propria가 소실되고 fibrous stroma위에 종양세포들이 자리하고 있다는 점으로 adenoma와 감별됨을 언급하고 있다.

금번의 워크숍에서는 기본적으로 2010년 WHO분류에 따른 충수돌기의 점액성 종양의 분류 및 행태코드 부여를 수용하자는데 의견을 모았다(Table 12). 설문결과는 /1 기준에 대해서는 96.6%가, /3 기준에 대해서는 98.1%에서 동의하여 큰 이견을 보이지 않았다(Table 13).

AJCC 7판과3 2010년 WHO 분류에2 따르면 충수돌기의 점액종양으로 인해 충수돌기가 파열되어 점액성 종양이 우하복부 (right lower quadrant) 에 국한되어 존재하는 경우나 직접적으로 주변 장기에 침윤하였을 때(T4)에는 원발종양 (primary tumor)에만 반영하여 T4로 취급하였으며, 복강 내에 광범위하게 점액이 퍼진 경우만을 복강내 가성점액종(pseudomyxoma peritonei)으로 간주하고 전이 (M1a)로 간주하고 있다. 복강내 가성점액종이 발생한 경우 종양세포의 이형성 정도에 따라 저등급 (G1)과 고등급 (G2-3)으로 나누고 이를 병기에 반영하여 stage IVA와 IVB로 구분하였다. 그러므로 모든 복강내 가성점액종은 행태코드 /6을 부여하여야 하며, 임상적으로 복강내 가성점액종으로 간주될 경우 비록 현미경적으로 점액 성분만 관찰되고 종양세포를 발견하지 못한 경우에라도 복강내 가성점액종 (/6)으로 간주해야 한다는데 의견을 모았다. 점액종양 (mucinous neoplasm)이 visceral peritoneum을 뚫고 우하복강 (right lower quadrant) 에 국한되어 존재하거나 직접적으로 주변 장기에 침윤하였을 때(T4)에는 점액 내에 종양세포가 관찰되는 경우가 점액 내에 종양세포가 관찰되지 않는 경우보다 불량한 예후를 가질 확률이 높으므로 종양세포의 관찰여부를 꼭 병리보고서에 언급을 해 줄 것을 본 워크숍의 토의 중에 강조되었다. 복강내 가성점액종이 충수 이외의 다른 장기의 종양으로부터 병발할 수 있다는 사실도 간과하지 말아야 된다는 내용도 토의 중에 언급되었다. LAMN이 전이하여 저등급 복강내 가성점액종이 발생한 경우에 원발성 종양인 LAMN의 행태코드를 그대로 /1으로 두어야 하는지 아니면 /3으로 변경해야 하는지에 대한 토의가 있었다. 토의 결과 원발성 종양인 LAMN은 원래대로 행태코드 /1을 부여하고 복강내 가성점액종에 대해서는 /6를 부여함으로써 충분히 악성종양임을 나타낼 수 있다는데 의견을 모았다.

결론 및 제안

Results and Suggestions

이 연구를 통해 논의되고 제안된 내용을 토대로 새롭게 개정된 등록지침 기준을 제시함으로써 암등록 행태코드를 결정하는데 있어서 병리의사의 혼선을 줄이고 정확한 암통계를 산출하는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 그러나 일부 신경내분비종 및 위장관 기질종양에서는 아직까지 행태코드 결정에 이견이 있는 부분이 제기되어 이 부분에 있어서는 더 많은 논의와 연구가 필요하며, 향후 지속적인 교육 및 연구를 통해서 계속 보완해 나가기 위해서는 적극적인 예산 지원이 필요할 것으로 생각된다. 대한병리학회 회원을 대상으로 한 설문조사 결과는 최근 새로 행태코드가 부여된 종양에 대해서도 대한소화기병리학연구회 워크숍 결과와 대체로 일치하였으며 2008년 지침서에서 일치율이 가장 낮았던 것으로 보고되었던 위와 대장의 고등급 샘종/이형성 및 점막내암에 대한 코드도 이번 설문조사에서는 높은 일치율을 보였다. 그러나 위장관기질종양의 코드에 대해서는 위에서는 일치율이 높았으나 위 이외의 위장관에서 발생한 위장관기질종양에 대한 코드는 일치율이 가장 낮아서 앞으로도 추가 논의가 필요하다고 생각한다.

이번 워크숍에서는 진단기준에 대한 토론은 하지 않았으므로 추후 진단기준에 대한 일치도를 높일 교육과 토론이 있어야 하며 임상의의 해석 차이 및 암등록 사업의 혼선을 피하기 위해서는 대표진단명을 사용하는 것이 권장된다.

따라서 현재 사용하는 진단명을 기준으로 삼아 워크숍과 설문조사를 토대로 소화기계 암종에 대해서 아래와 같은 행태코드 지침서 사용을 제안하는 바이다.

워크숍 참가자 및 소속기관

강대영(충남대학교), 강유나(계명대학교), 강윤경(인제대학교, 서울백병원), 권계원(제생병원), 김경미(성균관대학교, 삼성서울병원), 김백희(고려대학교 구로병원), 김수진(동아대학교), 김용일(을지대학교), 김정연(인제대학교, 상계백병원), 김준미(인하대학교), 김희경(순천향대학교, 부천병원), 맹이소(가톨릭대학교 인천성모병원), 문우성(전북대학교), 박선후(원자력병원), 박호성(전북대학교), 손진희(성균관대학교, 강북삼성병원). 송규상(충남대학교), 유은실(아산대학교, 서울아산병원), 이숙희(대항병원), 이원애(단국대학교), 이윤경(성균관대학교, 삼성서울병원), 이혜승(서울대학교 분당병원), 이희은(서울대학교), 장미수(서울대학교 보라매병원), 정은선(가톨릭대학교, 서울성모병원), 정진숙(동아대학교), 장희경(고신대학교), 조미연(연세대학교 원주의과대학), 주미(인제대학교 일산백병원), 주종은(을지대학교, 노원을지병원), 진소영(순청향대학교, 서울병원), 진윤미(순청향대학교, 서울병원), 채양석(고려대학교, 안암병원), 최영희(한림대학교, 춘천성심병원), 한혜승(건국대학교)

본 워크숍에 참석해 주신 소화기 병리연구회 및 암 등록위원회 회원과 설문 조사에 답변을 주신 대한병리학회 회원 여러분께 감사 드립니다.

References

  1. Cho MY, Kang YK, Kim KM et al. Proposal for creating a Guideline for Cancer Registration of the Gastrointestinal Tumors(I) Korean J Pathol 2008; 42: 140-50
  2. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. WHO classification of Tumours of the Digestive System. Lyon 2010: IARC Press
  3. Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al. American Joint Committee on Cancer, American Cancer Society. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag, 2010.
  4. Fritz AG. International classification of diseases for oncology: ICD-O. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2000; vii, 240.
  5. Kim HG, Jin SY, Jang JJ, et al. Grading System for Gastric Epithelial Proliferative Diseases Standardized Guidelines proposed by Korean Study Group for Pathology of Digestive Diseases. Korean J Pathol 1997; 31: 389-400.
  6. Kim JM, Cho MY, Sohn JH et al. Gastrointestinal Pathology Study Group of Korean Society of Pathologists. Diagnosis of gastric epithelial neoplasia: Dilemma for Korean pathologists. World J Gastroenterol. 2011;17:2602-10.
  7. Kim HG, Kim JO, Lee SH et al. Clinical Classification of Colorectal Epithelial Tumors and Proposal for Diagnostic Coding. Intest Res. 2011;9:1-11.
  8. Chang HJ, Park CK, Kim WH, et al. A Standardized Pathology Report for Colorectal Cancer. Korean J Pathol 2006; 40: 193-203.
  9. Rindi G, Klöppel G, Couvelard A et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2007 Oct;451(4):757-62.
  10. Rindi G, Bordi C, Rappel S et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg. 1996 Feb;20(2):168-72
  11. Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology 2008;87:31-39.
  12. Hwang J, Telem DA, Nguyen SQ, et al.Tubular carcinoid tumor: a rare cause of appendicitis. Am Surg 2009 75:518-19
  13. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002; 33: 459-65.
  14. Kim KM, Kang DW, Moon WS, et al. Gastrointestinal stromal tumors in Koreans: it's incidence and the clinical, pathologic and immunohistochemical findings. J Korean Med Sci 2005; 20: 977-84.
  15. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23: 70-83.
  16. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1466-78.

Tables

Table 1. Biologic behavior codes of ICD-O-3

Code / Disease
/0 / Benign
/1 / Uncertain whether benign or malignant
Borderline malignancy
Low malignant potential
Uncertain malignant potential
/2 / Carcinoma in situ
Intraepithelial
Noninfiltrating
Noninvasive
/3 / Malignant, primary site
/6 / Malignant, metastatic site
Malignant, secondary site
/9 / Malignant, uncertain whether primary or metastatic site

Table 2. Result of the questionnaire for ICD-O-3 code of colonic epithelial neoplasms

Organ / Diagnosis / ICD-O-3 code (n=208)
/0 / /1 / /2 / /3
Colon/ Rectum / Adenoma, low-grade dysplasia / 205 / 1 / 2
Adenoma, high-grade dysplasia / 3 / 205
Intraglandular adenocarcinoma / 207 / 1
Intramucosal adenocarcinoma / 2 / 195 / 11

Table 3. ICD-O-3 for neuroendocrine tumor (NET) of the digestive tract according to the 2010 WHO classification

Tumor / Stomach / Small intestine / Appendix / Colon & rectum / GB & Bile duct / Pancreas
Gangliocytic paraganglioma / 8683/0
EC cell, serotonin producing tumor / 8241/3 / 8241/3 / 8241/3 / 8241/3 / 8241/3
Gastrin producing tumor / 8153/3 / 8153/3 / 8153/3
Somatostatin producing tumor / 8156/3 / 8156/3
Glucagonoma / 8152/3
Insulinoma / 8151/3
VIPoma / 8155/3
Goblet cell carcinoid / 8243/3 / 8243/3
NET of the L-cell type / 8152/1* / 8152/1* / 8151/1*
Tubular carcinoid / 8245/1 / 8245/1

Table 4. Grading proposal for GEP-NET9

Grade / Mitotic count, 10 HPF / Ki67 index, %
G1 / 1 / ≤5
G2 / 2-20 / 3-20
G3 / >20 / >20
1 HPF = high-power field= 2mm2, at least 50 fields evaluated in the areas of highest mitotic density.
2 MIB1 antibody; % of 500-2,000 cells in the areas of highest nuclear labeling.

Table 5. Comparison between new suggestion (2011) and previous suggestion (2008) for GI & P-NET

Organ / Previous (2008) / New (2011)
Stomach / All gastric carcinoid tumors / /3 / Type I & II ECL-cell NET (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / /1
All except /1 / /3
Small intestine / All small intestine carcinoid tumors / /3 / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / /1
All except /1 / /3
Appendix / <1 cm and G1 and no angioinvasion / /1 / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) or Tubular carcinoid / /1
All except /1 / /3 / All except /1 or
Goblet cell carcinoid / /3
Rectum / <1 cm and G1 and no angioinvasion / /1 / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / /1
All except /1 / /3 / All except /1 / /3
Pancreas / WD-NET (confined to the pancreas, no angioinvasion and no perineural invasion and size <2 cm and ≤2 mitoses/10HPF and ≤2 % Ki-67-positive cells / /0 / Non-functioning microadenoma (<0.5 cm) / /0
WD-NET(confined to the pancreas, one or more of the following features: size ≥2 cm, 2-10 mitoses/10HPF, >2 % Ki-67-positive cells, angioinvasion, perineural invasion / /1 / All except /0 / /3
WD-NET (Grossly local invasion and/or metastasis ) / /2 / All except /0 / /3
PD-NET (>10 mitosis /10HPF) / /3 / All except /0 / /3

*ECL-cell NET, WD-NET, PD-NET

Table 6. Result of the questionnaire for ICD-O-3 code of gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumors

Organ / Diagnosis / ICD-O-3 code (n=208)
/0 / /1 / /2 / /3
Stomach / Type I & II ECL-cell NET (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / 1 / 196 / 3 / 8
All except /1 / 2 / 4 / 202
Small intestine / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / 196 / 1 / 11
All except /1 / 3 / 205
Appendix / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) or Tubular carcinoid / 203 / 1 / 4
All except /1 or Goblet cell carcinoid / 1 / 207
Rectum / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / 203 / 5
All except /1 / 4 / 1 / 203
Pancreas / Non-functioning microadenoma (<0.5 cm) / 195 / 13 / 0
WD-NET(confined to the pancreas, one or more of the following features: size ≥2 cm, 2-10 mitoses/10HPF, >2 % Ki-67-positive cells, angioinvasion, perineural invasion / 11 / 1 / 196
WD-NET (Grossly local invasion and/or metastasis ) / 7 / 201
PD-NET (>10 mitosis /10HPF) / 1 / 1 / 206

Table 7. Diagnosis of GIST malignancy based on tumor size and mitosis for defining risk of aggressive behavior in GISTs (based on the NIH Consensus Meeting).12

Size / Mitotic Count
Very low risk / <2 cm / <5/50 HPF
Low risk / 2–5 cm / <5/50 HPF
Intermediate risk / <5 cm / 6–10/50 HPF
5–10 cm / <5/50 HPF
High risk / >5 cm / >5/50 HPF
>10 cm / Any mitotic rate
Any size / >10/50 HPF

Table 8. Primary GIST: Risk of Recurrence16

Size / Gastric
(n=1055) / Duodenum
(n=144) / Jejunum/Ileum
(n=629) / Rectum
(n=111)
Mitotic
Index
≤5 per 50 HPF / ≤ 2 cm / 0% / 0% / 0% / 0%
> 2 ≤ 5 cm / 1.9% / 4.3% / 8.3% / 8.5%
> 5 ≤ 10 cm / 3.6% / 24% / Insuff. data / Insuff. data
> 10 cm / 10% / 52% / 34% / 57%
Mitotic
Index
>5 per 50 HPF / ≤ 2 cm / (None) / (High) / Insuff. data / 54%
> 2 ≤ 5 cm / 16% / 73% / 50% / 52%
> 5 ≤ 10 cm / 55% / 85% / Insuff. data / Insuff. data
> 10 cm / 86% / 90% / 86% / 71%

Table 9. Risk stratification for primary GISTs 14

Tumor features / Risk of tumor progression
Mitotic index / Size (cm) / Stomach / Small bowel
< 5 per 50 HPF /  2 / Very low / Very low
> 2  5 / Very low / Low
>5  10 / Low / Moderate
>10 / Moderate / High
 5 per 50 HPF / 2 / Very low / Moderate
> 2  5 / Moderate / High
>5  10 / High / High
>10 / High / High

aGISTs developing at other anatomical sites should probably be stratified in a similar fashion as the small bowel tumors.

Table 10. Comparison between new suggestion and previous suggestion for GIST

Diagnosis / Gastric / Non-Gastric
Previous(2008) / New(2011) / Previous(2008) / New(2011)
Very low risk / /0 / /0 / /0 / /1
Low risk / /1 / /1 / /1 / /3
Intermediate risk / /3 / /3 / /3 / /3
High risk / /3 / /3 / /3 / /3
Metastatic / /6 / /6 / /6 / /6

Table 11. Result of the questionnaire for ICD-O-3 code of gastrointestinal stromal tumors

Organ / Diagnosis / ICD-O-3 code (n=208)
/0 / /1 / /2 / /3 / /6
Gastric / Very low risk / 197 / (94.7%) / 11 / (5.3%)
Low risk / 1 / (0.5%) / 205 / (98.6%) / 1 / (0.5%) / 1 / (0.5%)
Intermediate risk / 6 / (2.9%) / 1 / (0.5%) / 201 / (96.6%)
High risk / 1 / (0.5%) / 1 / (0.5%) / 206 / (99.0%)
Metastatic / 2 / (1.0%) / 3 / (1.4%) / 203 / (97.6%)
Non-Gastric / Very low risk / 15 / (7.2%) / 192 / (92.3%) / 1 / (0.5%)
Low risk / 2 / (1.0%) / 29 / (13.9%) / 2 / (1.0%) / 175 / (84.1%)
Intermediate risk / 5 / (2.4%) / 203 / (97.6%)
High risk / 2 / (1.0%) / 1 / (0.5%) / 205 / (98.6%)
Metastatic / 1 / (0.5%) / 5 / (2.4%) / 202 / (97.1%)

Table 12. Comparison between new suggestion and previous suggestion for appendiceal mucinous tumors

Previous(2008) / New(2011)
Mucinous cystadenoma / /0 / Low grade appendiceal mucinous neoplasm / /1
Mucinous neoplasm of uncertain malignant potential / /1
Mucinous neoplasm of low malignant potential = Extremely well differentiated?? / /3 / Mucinous adenocarcinoma / /3
Differentiated adenocarcinoma
Mucinous adenocarcinoma / /3

Table 13. Result of the questionnaire for ICD-O-3 code of appendiceal mucinous tumors

Organ / Diagnosis / ICD-O-3 code (n=208)
/0 / /1 / /2 / /3
Appendix / Low-grade appendiceal mucinous neoplasm / 2 / (1.0%) / 201 / (96.6%) / 4 / (1.9%) / 1 / (0.5%)
Mucinous adenocarcinoma / 2 / (1.0%) / 2 / (1.0%) / 204 / (98.1%)

-Appendix 1- The updated proposal for behavior coding of gastrointestinal tumors소화기계 암의 행태(behavior) 코드 부여 지침서 (I-2)

Organ / Diagnosis / ICD-O-3 Behavior code / Note
Epithelial tumor of the colon/rectum
Colon/
Rectum / Adenoma, low-grade dysplasia
(Intraepithelial neoplasia, low-grade)
Dysplasia, low-grade / /0
Adenoma, high-grade dysplasia
( Intraepithelial neoplasia, high-grade)
Dysplasia, high-grade
(본회 진단 기준 : Nuclear length; >2/3 of cell length, irregular budding or branching of glandular architecture, not focal, more than 3 continuous glandular changes) / /2
Intraglandular adenocarcinoma
(Adenocarcinoma, no stromal invasion)
(Loss of nuclear polarity, severe cribriform architecture; gland within gland, bridging or back to back, budding without intervening stroma) / /2
Intramucosal adenocarcinoma
(invasion into the lamina propria) / /2 / Tgis according to AJCC and UICC
Neuroendocrine tumor
Stomach / Type I & II ECL-cell NET (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / /1
All except /1 / /3
Small intestine / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / /1 / Immunohistochemistry should be performed for determining angioinvasion
All except /1 / /3
Appendix / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) or Tubular carcinoid / /1
All except /1 or Goblet cell carcinoid / /3
Rectum / L cell type (<1 cm and G1 and no angioinvasion) / /1
All except /1 / /3
Pancreas / Non-functioning Microadenoma (<0.5 cm) / /0 / 2010 WHO classification accepted
All except /0 / /3
All except /0 / /3
All except /0 / /3
Gastrointestinal stromal tumor
Gastric / Very low risk (<2cm, <5/50HPF) / /0 / The criteria of NIH consensus meeting accepted.
But behavior code should be applied separately to gastric and non-gastric tumors.
Low risk (2-5cm, <5/50 HPF) / /1
Intermediate risk (<5cm, 6-10/50HPF) or (5-10cm, <5/50HPF) / /3
High risk (>5cm, >5/5-HPF), (>10cm, any mitotic figure) or (Any size, >10/50HPF) / /3
Metastatic / /6
Non-Gastric / Very low risk (<2cm, <5/50HPF) / /1
Low risk (2-5cm, <5/50 HPF) / /3
Intermediate risk (<5cm, 6-10/50HPF) or (5-10cm, <5/50HPF) / /3
High risk (>5cm, >5/5-HPF), (>10cm, any mitotic figure) or (Any size, >10/50HPF) / /3
Metastatic / /6
Appendiceal mucinous tumor
Appendix / Low-grade appendiceal mucinous neoplasm / /1 / 2010 WHO classification accepted
Mucinous adenocarcinoma / /3

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