Acetaminophen poisoning[(]
Acetaminophen Poisoning
Acetaminophen (Paracetamol, N-acetyl-p-aminophenol(APAP)) เป็นยาในกลุ่มออกฤทธิ์แก้ปวดที่มีรายงานจำนวนผู้ป่วยรับประทานยาเกินขนาด (overdose) มากที่สุด จากรายงานของศูนย์พิษวิทยาประเทศสหรัฐอเมริกา (American Association of Poison Control Centers, AAPCC) ในปี ค.ศ. 1991 มีผู้ป่วยรับประทาน acetaminophen เกินขนาดรูปแบบของยาเดี่ยวๆ จำนวน 82,885 ราย และผู้ป่วยที่ยา acetaminophen ในสูตรผสมร่วมกับยาอื่นๆ จำนวน 25,216 ราย
จากรายงานของสหราชอาณาจักรในปีค.ศ.1997 พบว่าร้อยละ 48 ของผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากการได้รับสารพิษหรือได้รับยาเกินขนาดมีสาเหตุมาจากการได้รับ Acetaminophen และมีผู้ป่วยเสียชีวิตด้วยสาเหตุดังกล่าวถึงปีละ 100-200 ราย
Clinical Pharmacology
Acetaminophenมีค่า pKa 9.5, half-life 2-3 ชั่วโมง สามารถดูดซึมได้อย่างรวดเร็วจากทางเดินอาหาร และภายหลังรับประทานยาในขนาดปกติเป็นเวลา 30-120 นาทีระดับยาในเลือดจะมีค่าสูงสุด หลังจากผ่านกระบวนการดูดซึมแล้ว ร้อยละ 3 ของยาที่ดูดซึมจะขับออกทางปัสสาวะในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลง ส่วนที่เหลือของยาจะผ่านกระบวนการเมดาบอลิซึมโดยกระบวนการ glucuronidation(ร้อยละ 42) หรือ sulfation(ร้อยละ 52) ได้ conjugated metabolites ที่ไม่มีพิษและสามารถขับออกได้ทางไต อีกร้อยละ 3 ของยาจะผ่านกระบวนการเมตาบอลิซึมโดยเอมไซม์ cytochrom P450 mixed function oxidase ได้ active metabolise ที่เรียกว่า NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimine) ซึ่งเป็นสารที่ทำให้เกิดพิษต่อตับ (hepatoxicity) แต่สำหรับขนาดยาที่ใช้ในการรักษาแล้ว ร่างกายสามารถกำจัดพิษ (detoxified) ของ NAPQI ได้ด้วย endogeneous glutathione (รูปที่1)
รูปที่ 1 แสดงขบวนการเมตาบอลิซึมของ Acetaminophen
การรับประทานยา acetaminophen มากกว่า 7.5 mg (ผู้ใหญ่) หรือมากกว่า 150 mg/kg (เด็ก) จะทำให้กระบวนการเมตาบอลิซึมโดย glucuronidation และ sulfation ถึงจุดอิ่มตัว ยาที่เหลือจึงต้องผ่านขบวนการเมตาบอลิซึมโดยเอมไซม์ cytochrom P450 ทำให้เกิดการสะสมของ NAPQI เป็นปริมาณมากกว่าที่ glutathione จะกำจัดได้
NAPQI ที่เหลือจำนวนมากจึงสามารถจับกับเซลล์ของตับ(hepatocytes) และเกิดการทำลายตับ (centriobular hepatic necrosis) เมื่อการทำงานของตับลดลงก็จะส่งผลให้ค่าครึ่งชีวิตของ Acetaminophen ยาวนานมากขึ้น (> 4 ชั่วโมง) การทำลายตับก็จะมากตามขึ้นด้วย
อย่างไรก็ตามการเกิดพิษต่อตับจะขึ้นอยู่กับปริมาณ glutathione ที่สะสมในร่างกายและความสามารถในการทำงานของเอมไซม์ cytochrom P450 ในแต่ละบุคคลมากกว่าจะขึ้นกับปริมาณของ acetaminophen ที่รับประทานเข้าไป ดังนั้นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดพิษต่อตับหลังจาก acetaminophen เกินขนาดจะได้แก่กลุ่มที่มีการใช้ acetaminophen เรื้อรัง, ผู้ที่ดื่มสุราเรื้อรัง เพราะจะมีการสะสม glutathione ลดลง และแอลกอฮอลล์ยังเป็นตัวกระตุ้น (inducer) การทำงานของเอมไซม์ cytochrom P450 ได้อย่างดีด้วย
การวินิจฉัยว่าอาการแสดงของผู้ป่วยที่มีการทำลายของตับเป็นผลมาจากการรับประทานยา acetaminophen เกินขนาด หรือเกิดจากการเป็นโรคตับจากพิษสุราเรื้อรัง จะพิจารณาจากค่า serum aspartate transaminase(AST) และ prothrombintime(PT) กล่าวคือผู้ป่วยที่รับประทานยา acetaminophen เกินขนาด จะมีค่า AST สูงมาก (>1000 U/L) และ PT > 20-25 sec
N-acetylcysteine (NAC) เป็นยาต้านพิษ (antidote) สำหรับแก้ไขอาการพิษจาก acetaminophen ซึ่งออกฤทธิ์โดยเปลี่ยนเป็น cystine ภายหลังการเมตาบอลิซึม ซึ่ง cystine เป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ glutathione ทำให้มีการเพิ่มจำนวน glutathione ในร่างกาย และเพิ่มขบวนการเมตาบอลิซึมผ่านกระบวนการ sulfation ได้สารที่ไม่มีพิษ และถึงแม้ว่าจะมียาตัวอื่นที่มีส่วนประกอบของ sulfhydyl เช่น methionine ที่น่าจะนำมาใช้เป็นยาต้านพิษได้เช่นกัน แต่จากการศึกษาพบว่า NAC เป็นยาที่มีประสิทธิภาพความปลอดภัยสูงสุดที่จะนำมาใช้ในปัจจุบัน
Clinical toxicology
อาการแสดงของการเกิดพิษจากการรับประทานยา acetaminophen เกินขนาดจะแบ่งออกเป็น 3 ระยะ ตามอาการแสดงที่พบ และเนื่องจากอาการแสดงจะเริ่มเกิดขึ้นเมื่อผ่านช่วงเวลา 24 ชั่วโมงภายหลังการรับประทานยา ในช่วงต้น (30นาที - 24ชั่วโมง หลังจากรับประทานยาเกินขนาด) ผู้ป่วยประมาณร้อยละ 30 จะไม่พบอาการแสดงใดๆ ในระยะนี้ ผู้ป่วยส่วนที่เหลือไม่พบอาการแสดงที่จำเพาะเจาะจง ผู้ป่วยอาจจะมีอาการคลื่นไส้ อาเจียน หน้าซีด เหงื่อออกมาก และเนื่องจาก acetaminophen ไม่มีผลกดการทำงานของระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบประสาท และระบบการหายใจ ดังนั้นถ้าพบอาการผิดปกติในระบบดังกล่าวให้สงสัยว่าอาจเกิดจากการรับประทานยาชนิดอื่นเกินขนาดด้วย
ระยะที่สอง (24-48 ชั่วโมง หลังจากรับประทานยาเกินขนาด) ในระยะนี้ผู้ป่วยจะมีอาการคลื่นไส้ อาเจียนมากขึ้น และพบค่าเอมไซม์ของตับ(AST, ALT) และ bilirubin สูงขึ้น(อาจเพิ่มขึ้นมากกว่า 100 เท่าของค่าปกติ), ค่า PT นานขึ้น(มากกว่า 2 เท่าของค่าปกติ) และอาจจะมีอาการปวดท้องบริเวณด้านขวาบนซึ่งแสดงว่าเริ่มมีการทำลายตับ โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านพิษในช่วง 8 ชั่วโมงแรกหลังจากรับประทานยาเกินขนาดจะมีการดำเนินของโรคในทางที่เลวลงมาก
ระยะที่สาม (72-96 ชั่วโมง หลังจากรับประทานยาเกินขนาด) ระยะนี้จะมีการทำลายเซลล์ของตับมาก อาจจะมีอาการแสดงของ hepatic encephalopathy (มีการเพิ่มขึ้นของ serum ammonia), coagulation defects, jaundice (มีการเพิ่มขึ้นของ bilirubin) และภาวะไตวาย(มีการเพิ่มขึ้นของ BUN, SCr) ผู้ป่วยที่ไม่มีการดำเนินของโรคมาจนถึงระยะที่สามหรือสามารถรอดชีวิตจากระยะนี้ได้จะมีค่าการทำงานของตับจะดีขึ้นภายในวันที่ 3 และกลับมาเป็นปกติภายใน 2 สัปดาห์
Labolatory
การตรวจวัดระดับยาในเลือดของ acetaminophen จะทำเมื่อผ่านช่วงเวลา 4 ชั่วโมงภายหลังการรับประทาน เพื่อให้แน่ใจว่ายาได้ผ่านช่วงที่มีการดูดซึมและการกระจายยาอย่างสมบูรณ์แล้ว การประเมินอาการเกิดพิษจากการได้รับยาเกินขนาดจะใช้แผนภูมิ Rumack-Matthew nomogram ดังแสดงในรูปที่ 2 ระดับยาในเลือดของ acetaminophen ในช่วงการรักษาคือ 5-20 mcg/mL ส่วนระดับยาในเลือดใช้ประเมินว่าผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่ำในการเกิดพิษต่อตับ คือ 200 mcg/mL เมื่อวัดระดับยาที่ 4 ชั่วโมง และ 100 mcg/mL เมื่อวัดระดับยาที่ 8 ชั่วโมง ถ้าผู้ป่วยมีระดับยาในเลือดสูงกว่านี้ควรจะได้รับการรักษาด้วย NAC
ระดับยาในเลือดของ acetaminophen ที่ได้จากการตรวจวัดด้วยวิธี colorimetric method จะมีความน่าเชื่อถือลดลงถ้าผู้ป่วยมีประวัติของโรคไตเรื้อรัง, มีค่า bilirubin สูง หรือมีภาวะ salicylism แต่ปัญหานี้จะไม่พบถ้าตรวจวัดระดับยาด้วยวิธี High pressure liquid cheomatography (HPLC)
นอกจากนั้นควรตรวจวัดเอมไซม์ที่ใช้ประเมินการทำงานของตับ (AST, ALT), PT, bilirubin ทุก 24 ชั่วโมง เพื่อทำนายการดำเนินของโรค และผลทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ เช่น CBC, platelets, BUN, creatinine, electrolytes, glucose, urinalysis ก็ควรมีการติดตามอย่างสม่ำเสมอด้วย
รูปที่ 1 แสดงแผนภูมิ Rumack-Matthew nomogram
Treatment
เป้าหมายในการรักษาผู้ป่วยที่รับประทานยา acetaminophen เกินขนาด คือ ให้มีการดูดซึมยาเข้าสู่กระแสโลหิตผ่านทางระบบทางเดินอาหารให้น้อยที่สุด, ให้ยาต้านพิษที่จำเพาะเจาะจง และให้การรักษาตามอาการทีเกิดขึ้นอย่างเหมาะสม
ถ้าพบผู้ป่วยภายในเวลาไม่เกิน 1 ชั่วโมงหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับประทานยา การป้องกันไม่ให้ยาดูดซึมเข้าสู่กระแสโลหิตอาจทำโดยการให้ผู้ป่วยรับประทาน Ipecac syrup หรือถ้าผู้ป่วยมีข้อห้ามในการใช้ Ipecac เช่น หมดสติ หรือชัก อาจลดการดูดซึมยาด้วยการล้างท้อง (gastric lavage)
การให้ activated charcoal (AC) เพื่อลดการดูดซึมของยาก็เป็นวิธีการหนึ่งที่สามารถใช้ได้ แต่ประสิทธิภาพของ AC จะดีเมื่อเริ่มให้ภายใน 4 ชั่วโมงหลังจากผู้ป่วยรับประทานยาเกินขนาด โดยเริ่มให้ในขนาด 50g(1g/kg) ร่วมกับ 70% sorbitol gเพื่อกลบรสชาติที่ไม่ดีของ AC แต่ไม่ควรผสม AC กับนมหรือไอศครีม เพราะจะทำให้ประสิทธิภาพในการดูดซับกับสารพิษลดลง และเมื่อเปรียบเทียบระหว่างประสิทธิผลกับความเสี่ยงต่ออันตราย(risk-benefit ratio) พบว่า AC มีประสิทธิผลดีกว่าการรักษาด้วย Ipecac syrup, gastric lavage
ข้อจำกัดของการใช้ AC คือฤทธิ์ที่อาจจะลดการดูดซึม NAC ด้วย ทำให้ไม่เป็นวิธีที่นิยมใช้มากนักเพราะต้องทำการล้างท้อง(gastric lavage) เพื่อกำจัด AC ให้หมดจากทางเดินอาหารก่อนเริ่มให้ NAC แต่การศึกษาในปัจจุบันพบว่าการใช้ AC ร่วมกับ NAC ไม่มีผลกระทบว่าระดับของ NAC อย่างไรก็ตามถ้าจำเป็นต้องใช้ยาทั้งสองตัวร่วมกัน ควรให้ยาในเวลาที่ห่างกันทุก 2 ชั่วโมง
NAC เป็นยาต้านพิษที่จำเพาะต่อการได้รับ acetaminophen เกินขนาด แต่ประสิทธิภาพของยาจะขึ้นกับระยะเวลาหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับยากับเวลาที่เริ่มให้ NAC แก่ผู้ป่วย โดยพบว่า NAC จะมีประสิทธิภาพสูงสุดเมื่อเริ่มให้ภายใน 8 ชั่วโมงหลังจากที่ผู้ป่วยรับประทานยาเกินขนาด และจากการศึกษาพบว่า NAC สามารถออกฤทธิ์ได้แม้จะให้ภายหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับacetaminophen ผ่านไปแล้ว 10 ชั่วโมงก็ตาม และยังสามารถช่วยรักษาอาการ encephalopathic ที่เกิดจากพิษของ acetaminophen ได้ด้วย
ขนาดยาของ NAC แบบรับประทาน สำหรับต้านพิษของ acetaminophen คือ สารละลายเจือจาง >5% (เพื่อลดการระคายเคืองกระเพาะอาหาร, ลดอาการคลื่นไส้ อาเจียนหลังรับประทานยา) ขนาดเริ่มต้น 140 mg/kg และตามด้วย 70 mg/kg ทุก 4 ชั่วโมง จำนวน 17 ครั้ง รวมเวลาในการให้ยา 72 ชั่วโมง การเจือจางสารละลาย NAC ด้วยน้ำส้ม หรือเครื่องดื่มโคล่าจะช่วยกลบรสชาติและกลิ่นที่ไม่ดีของ NAC ได้ ถ้าผู้ป่วยอาเจียนภายใน 1 ชั่วโมงหลังจากการได้รับยาครั้งใดก็ตาม ต้องให้ผู้ป่วยรับประทานยาครั้งนั้นซ้ำอีกครั้ง ถ้าผู้ป่วยไม่สามารถทนต่ออาการคลื่นไส้ อาเจียนได้ ควรให้ผู้ป่วยได้รับยาต้านการอาเจียน (antiemetics) เช่น metoclopramide ด้วย
Smilkstein MJ และคณะ ทำการศึกษาประสิทธิภาพของการใช้ NAC ในขนาดข้างต้น พบว่าถ้าผู้ป่วยเริ่มได้รับ NAC ภายใน 10 ชั่วโมงหลังจากรับประทาน acetaminophen เกินขนาด จะมีผู้ป่วยที่เกิดอาการพิษของตับร้อยละ 6.1 ในขณะที่ผู้ป่วยที่เริ่มได้รับ NAC ภายใน 10-24 ชั่วโมง จะเกิดอาการพิษต่อตับร้อยละ 26.4 และไม่พบความแตกต่างของการเกิดพิษต่อตับเมื่อเริ่มให้ NAC ภายใน 0-4 ชั่วโมง และ 4-8 ชั่วโมง ในการศึกษานี้พบว่าผู้ป่วยเสียชีวิตจากการได้รับ acetaminophen เกินขนาดเป็นจำนวนร้อยละ 0.43 ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดที่เสียชีวิตมีค่าเอมไซม์ transaminase เพิ่มขึ้นก่อนที่จะเริ่มได้รับ NAC และไม่มีผู้ป่วยรายใดเสียชีวิตเมื่อได้รับ NAC ภายใน 16 ชั่วโมงหลังการรับประทานยาเกินขนาด
การใช้ NAC แบบให้ทางหลอดเลือดดำยังไม่ผ่านการรับรองจากคณะกรรมการอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกา แต่เป็นวิธีที่นิยมใช้มากในสหราชอาณาจักรและแคนาดา เนื่องจากสามารถลดอาการอันไม่พึงประสงค์ที่เกิดในผู้ป่วยมากกว่าร้อยละ 10 ที่รับประทาน NAC ซึ่งได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ผื่น บวม หลอดลมหดเกร็ง หน้าแดง ความดันโลหิตต่ำ และกดการหายใจ ขนาดยาเริ่มต้น คือ NAC IV140 mg/kg ให้ยาแบบ infusion เป็นเวลา 1 ชั่วโมง และตามด้วย 70 mg/kg ทุก 4 ชั่วโมง จำนวน 12 ครั้ง การให้ยาทางหลอดเลือดดำจะใช้เวลาในการให้ยารวม 48 ชั่วโมงเท่านั้น และถ้าเริ่มให้ภายใน 10 ชั่วโมงหลังจากได้ acetaminophen เกินขนาด จะประสิทธิภาพสูงกว่าการใช้ NAC แบบรับประทาน แต่ถ้าให้ภายใน 10-72 ชั่วโมงหลังจากได้ acetaminophen เกินขนาด จะมีประสิทธิภาพเท่ากับการใช้ NAC แบบรับประทาน
อย่างไรก็ตามการใช้ NAC IV ยังพบการเกิดอาการอันไม่พึงประสงค์มากกว่าการใช้ NAC แบบรับประทาน(0-14% เปรียเทียบกับ 3%) ทั้งการเกิด erythema at injection site, urticaria, bronchospasm, fever และ anaphylactoid จึงยังไม่เป็นวิธีที่นิยมใช้มากนัก
การรักษาอาการพิษที่เกิดกับสตรีมีครรภ์ยังไม่มีวิธีการที่แน่ชัด แต่จากการศึกษาพบว่าการแท้งและการตายของทารกในครรภ์จะเพิ่มมากขึ้นถ้าผู้ป่วยเริ่มได้รับ NAC ช้าจนเกินไป และการรักษาอาการพิษด้วยการฟอกเลือดไม่สามารถลด intrahepatic NAPQI ได้ จึงไม่จำเป็นต้องให้การรักษาด้วยวิธีนี้ ถ้าผู้ป่วยมีการทำลายของตับมากจนอาจเกิดอันตรายต่อชีวิต ทางเลือกสุดท้ายของการรักษาคือการปลูกถ่ายตับ (liver transplatation) อย่างไรก็ตามเกณฑ์ในการรักษาด้วยวิธีดังกล่าวและการติดตามดูแลผู้ป่วยในระยะยาวยังต้องการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคต
เอกสารอ้างอิง
1. Brok J, Buckley N, Gluud C. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdoses (Cochrane Review). [homepage on internet] Oxford: Cochrane libraly; 2002. [date unknow, cited on 2002 Dec 9]. Available from: URL: http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/ab003328.htm.
2. Fetteroft K. Managing acetaminophen overdose: a comprehensive review for clinician. [homepage on internet] Place unknown: Lippincott William&Wilkins; [date unknow, cited on 2002 Dec 9]. Available from: URL: http://www.pajournalcme.com/pajournal/cme/pa010a.htm#clinical.
3. Paracetamol overdose. [homepage on internet] place unknow. [date unknow, cited on 2002 Dec 9]. Available from: URL: http://www.rcpa.edu.au/pathman/figure_2.htm.
4. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976-1985). N Engl J Med319:1557-62.
5. Wallace CI, Dargan PI, Jones AL. Paracetamol overdose: an evidenced base flowchart to guide management. Emerg Med J 2002;19:202-5.
6. Watson WA. Clinical toxicology. In: Young LL, Koda-Kimble MA, editors. Applied therapeutics: the clinical use of drugs. 6th edition. Vancouver: Applied therapeutics; 1995. p.104-1-23.
[(] ภญ.อ.นันทวรรณ กิติกรรณากรณ์
ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร